Un equipo de investigación del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM, CSIC-UAM), liderado por Teresa Iglesias, en colaboración con el grupo de José J. Lucas del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC-UAM) ha logrado un importante avance en la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad de Huntington.
La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa hereditaria que afecta al sistema nervioso central, suele aparecer entre los 30 y los 50 años, no tiene cura y presenta una supervivencia media tras el diagnóstico de 15–20 años, durante los cuales los pacientes experimentan un empeoramiento progresivo de sus capacidades motoras, cognitivas y conductuales.
La enfermedad comienza con la muerte de neuronas en una región concreta del cerebro llamada estriado, y sus primeros síntomas incluyen movimientos involuntarios, torpeza y problemas de equilibrio.
Este estudio, publicado en la revista Cell Death & Disease, es parte de la colaboración entre los dos equipos mencionados y otros dos grupos del CBM (liderados por Eva Porlan y Miguel R. Campanero) en el marco del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER, ISCIII), dentro de las áreas de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y Cardiovasculares (CIBERCV).
La coautora Ana Simón revela que la proteína quinasa D1 (PKD1) está significativamente reducida en las neuronas, tanto en muestras de cerebros de pacientes con Huntington como en modelos murinos de la enfermedad. “Lo sorprendente fue descubrir que, aunque PKD1 disminuye en las neuronas, aumenta en otros tipos celulares del cerebro, como los astrocitos”, explica Simón.
José Lucas añade que estos hallazgos indican una regulación compleja de PKD1 en Huntington, con variaciones según el tipo de célula y la región cerebral.
Una proteína con potencial neuroprotector
La excitotoxicidad, causada por una estimulación excesiva de las neuronas por el neurotransmisor excitatorio glutamato, es un mecanismo común de daño neuronal en diferentes enfermedades neurodegenerativas.
Estudios previos, centrados en los procesos de muerte neuronal tras un ictus, demostraron que esta sobreestimulación desactiva una vía antioxidante regulada por PKD1, esencial para la supervivencia celular.
Sin esta ruta, las neuronas no pueden contrarrestar el estrés oxidativo y su muerte se acelera. En cambio, al restaurar la actividad de PKD1, se reactivan las defensas antioxidantes y las neuronas quedan protegidas frente al daño oxidativo.
Estos resultados confirman que la actividad de PKD1 es crucial para la supervivencia de las neuronas del estriado, y sugieren que su pérdida contribuye a la disminución del número de neuronas en las fases iniciales de la enfermedad de Huntington, lo que acelera la neurodegeneración progresiva característica de esta devastadora enfermedad.
Aumentar la supervivencia de las neuronas más vulnerables
El hallazgo más contundente se logró al aplicar la herramienta molecular activadora de PKD1 directamente en el estriado de un modelo murino de Huntington.
Las neuronas tratadas con esta versión activa de la proteína, que expresaron a lo largo de la evolución de la patología, mostraron niveles significativamente más altos de marcadores moleculares característicos de neuronas sanas, en comparación con regiones cerebrales no tratadas, lo que demuestra un claro efecto neuroprotector de PKD1.
“Pensamos que potenciar la actividad de PKD1 podría suponer una ventaja decisiva para la supervivencia de las neuronas más vulnerables en esta enfermedad”, afirma Iglesias.
En España, enfermedad de Huntington afecta a más de 4000 personas. Estos descubrimientos abren una nueva vía para desarrollar estrategias terapéuticas alternativas que podrían mejorar la calidad de vida de los pacientes y brindar esperanza a sus familias.
Pueden acceder en este enlace al estudio ‘Down-regulation of neuroprotective protein kinase D in Huntington´s disease’, publicado en la revista Cell Death & Disease.
