Un equipo de biólogos moleculares y neuropatólogos del UCSF Weill Institute for Neurosciences de la Universidad de California ha identificado, por primera vez, las neuronas que se encuentran entre las primeras víctimas de la enfermedad de Alzheimer: acumulan «enredos» tóxicos y mueren antes que las células vecinas.

Y es que sigue siendo un misterio en la investigación de la enfermedad de Alzheimer por qué algunas células cerebrales sucumben a esta enfermedad neurodegenerativa años antes de que los aparezcan síntomas por primera vez, mientras que otras parecen impermeables a la degeneración que las rodea hasta las etapas finales de la enfermedad.

Tal y como afirman el coautor del estudio Martin Kampmann, PhD, profesor asociado en el Instituto UCSF para Enfermedades Neurodegenerativas y el investigador Chan Zuckerberg Biohub, «sabemos qué neuronas son las primeras en morir en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la ELA, pero no la enfermedad de Alzheimer». Ambos expertos destacan que «si entendiéramos por qué estas neuronas son más vulnerables, tal vez podríamos identificar intervenciones que pudieran hacerlas, y el cerebro en su conjunto, más resistentes a la enfermedad».

Los investigadores han estudiado durante mucho tiempo por qué ciertas células son más propensas a producir los enredos tóxicos de la proteína tau, cuya propagación a través del cerebro impulsa la muerte celular generalizada y la consiguiente pérdida progresiva de memoria, demencia, y otros síntomas. Pero hasta ahora no se ha examinado detenidamente si todas las células son igualmente vulnerables a los efectos tóxicos de estas acumulaciones de proteínas.

«La creencia generalizada es que una vez que estas proteínas están allí, siempre supone un ‘game over’ para la célula, pero nuestro laboratorio ha descubiert que ese no es el caso», afirman Lea Grinberg, MD, el otro autor principal del estudio y profesor asociado, y John Douglas French Alzheimer’s Foundation, Profesor Dotado en el Centro de Memoria y Envejecimiento UCSF. Y es que, como señalan estos científicos, «Algunas células terminan con altos niveles de tau hasta bien entrada la progresión de la enfermedad, pero por alguna razón no mueren. Se ha convertido en una pregunta apremiante para nosotros entender los factores específicos que hacen que algunas células sean selectivamente vulnerables a la patología del Alzheimer, mientras que otras células parecen capaces de resistirla durante años, si no décadas».

Para identificar las neuronas selectivamente vulnerables, los investigadores del UCSF Weill Institute for Neurosciences estudiaron el tejido cerebral de personas que habían muerto en diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer, obtenidas del Banco Cerebral de Enfermedades Neurodegenerativas UCSF y del Banco Brasileño de Estudios sobre el Envejecimiento, un recurso único cofundado por Grinberg.

El biobanco con sede en Sao Paulo recoge muestras de tejido de una amplia población de individuos fallecidos, entre ellos muchos sin un diagnóstico neurológico, cuyo cerebro, sin embargo, muestra signos de enfermedad neurodegenerativa en etapa muy temprana, que por lo demás es muy difícil de estudiar en humanos.

En una primera fase, el equipo investigador dirigido por Kun Leng y Emmi Li, co-primeros autores del estudio, estudió tejido de 10 cerebros de donantes utilizando la técnica secuenciación de ARN de un solo núcleo, que permite agrupar las neuronas basadas en patrones de actividad génica. En una región cerebral llamada corteza entorhinal, una de las primeras áreas atacadas por la enfermedad de Alzheimer, los investigadores identificaron un subconjunto particular de neuronas que comenzaron a desaparecer muy temprano en la enfermedad. Más tarde, en el curso de la enfermedad, los investigadores encontraron, un grupo similar de neuronas también fueron los primeros en morir cuando la degeneración llegó al giro frontal superior del cerebro.

En ambas regiones, estas células vulnerables se distinguieron por su expresión de una proteína llamada RORB. Esto permitió a los investigadores del laboratorio de neuropatología de Grinberg, dirigido por el ex gerente de laboratorio Rana Eser, examinar las neuronas que expresan RORB con más detalle en el tejido cerebral de una cohorte más grande de 26 donantes.

Utilizaron técnicas de tinción histológica para examinar el destino de las células tanto de individuos sanos como de aquellos con Alzheimer en etapa temprana y tardía. Este trabajo validó que las neuronas que expresan RORB mueren de hecho al principio de la enfermedad y también acumulan enredos tau antes que las neuronas vecinas que no expresan RORB.

«Estos hallazgos apoyan la opinión de que la acumulación de tau es un factor crítico de la neurodegeneración, pero también sabemos por otros datos del laboratorio de Grinberg que no todas las células que acumulan estos agregados son igualmente susceptibles», destaca el investigador Kun Leng, quien planea continuar estudiando los factores subyacentes a la vulnerabilidad selectiva de las neuronas RORB utilizando la tecnología basada en CRISPR que el laboratorio Kampmann ha desarrollado.

No está claro si RORB en sí causa la vulnerabilidad selectiva de las células, señalan los investigadores, pero la proteína proporciona una nueva y valiosa vía de investigación molecular para que futuros estudios entiendan qué hace que estas células sucumben a la patología del Alzheimer, y cómo su vulnerabilidad podría revertirse potencialmente.

«Nuestro descubrimiento de un identificador molecular para estas células selectivamente vulnerables nos da la oportunidad de estudiar en detalle exactamente por qué sucumben a la patología tau, y qué se podría hacer para hacerlas más resistentes», afirma Leng, destacando que «este sería un enfoque totalmente nuevo y mucho más específico para desarrollar terapias para retrasar o prevenir la propagación de la enfermedad de Alzheimer». Los resultados de esta investigaciones se han publicado en Nature Neuroscience.