La administración de levodopa (L-Dopa), la terapia más frecuente y efectiva para tratar el Parkinson, además de cumplir su rol terapéutico clásico interactúa con la estructura interna de las neuronas de una manera hasta ahora desconocida, generando alteraciones que podrían ser una de las causas de los efectos adversos que suelen aparecer después de muchos años de tratamiento.
Así lo revelan diversos ensayos científicos sobre L-Dopa realizados por un equipo de investigación del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina) en el Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC, CONICET-UNC) y un laboratorio de la Universidad Grenoble Alpes (Francia), publicado en la revista especializada npj Parkinson’s Disease, del grupo Nature.
Los equipos científicos descubrieron que L-Dopa puede incorporarse a los microtúbulos que forman parte del esqueleto interno de las neuronas. Estos microtúbulos funcionan como “rieles” microscópicos que permiten el movimiento interno de sustancias esenciales y tienen un papel crucial en el mantenimiento de la conexión entre las neuronas (sinapsis).
Tal y como destaca Gastón Bisig, investigador del CONICET en el CIQUIBIC y uno de los líderes del estudio, “el problema es que cuando L-Dopa se integra en estos microtúbulos los hace menos dinámicos afectando su ingreso a las espinas dendríticas, estructuras que funcionan como las ‘antenas’ receptoras de la neurona donde se forman las sinapsis”.
“Como consecuencia directa de esto, las neuronas comienzan a perder espinas, claves para la comunicación neuronal. Entendemos que esta inestabilidad sináptica podría explicar algunas de las complicaciones que aparecen luego de un tiempo prolongado de tomar L-Dopa”, señala el experto del CONICET.
Para poder comprobar esta hipótesis, los investigadores utilizaron como modelo de estudio cultivos primarios de neuronas; células nerviosas que se obtienen de una región específica del cerebro de un ratón y que se cultivan en el laboratorio bajo condiciones controladas que les permiten madurar y desarrollarse como lo harían en el cerebro.
“Por otra parte, realizamos estudios bioquímicos complementarios en ‘tubos de ensayo’, donde armamos microtúbulos purificados enriquecidos en L-Dopa. Este sistema artificial nos permitió evaluar reacciones que ocurren en el interior de las células, pero en un entorno controlado. De esta forma, pudimos comprobar que, una vez que la L-Dopa se incorpora en los microtúbulos, las enzimas naturales de la célula no logran removerla, lo que sugiere que este cambio puede persistir en el tiempo”, afirma la primera autora del estudio Agustina Zorginotti, quien hoy trabaja en la Universidad Grenoble Alpes e hizo su doctorado en el CIQUIBIC con una beca del CONICET bajo la dirección de Bisig.
De acuerdo con Bisig y Zorginotti, si bien no hay dudas que L-Dopa sigue siendo una herramienta indispensable para el tratamiento de los síntomas motores del Parkinson, los resultados de su estudio abren la puerta a una reflexión importante sobre su uso prolongado.
“Si la L-Dopa modifica los microtúbulos de manera estable y produce una pérdida progresiva de espinas dendríticas y sinapsis, esto podría contribuir a varios de los problemas que aparecen con los años. Comprender este mecanismo brinda una posible explicación estructural para esos efectos”, afirma Bisig.
Asimismo, ambos investigadores destacan que los hallazgos realizados abren la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que apunten a proteger los microtúbulos o impedir que la L-Dopa se incorpore en ellos.
“Incluso podrían inspirar el diseño de tratamientos complementarios que mantengan la plasticidad sináptica y reduzcan la vulnerabilidad de las neuronas al deterioro. En conjunto, nuestros resultados invitan a pensar la terapia del Parkinson de una manera más integral, considerando no solo la química del neurotransmisor sino también la salud estructural de las conexiones neuronales”, agrega Zorginotti.
Pueden consultar aquí el estudio ‘L-Dopa-modified microtubules lead to synapse instability in cultured neurons: possible implications in Parkinson’s disease therapy’, publicado en npj Parkinson’s Disease.
