Investigadores de la Universitat de Barcelona ha diseñado y validado un compuesto innovador con un mecanismo de acción pionero para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en modelos animales que logra revertir el deterioro cognitivo causado por esta enfermedad.

A diferencia de los fármacos actuales, que principalmente eliminan las placas de beta-amiloide, FLAV-27 es un nuevo fármaco experimental reprograma el epigenoma neuronal corrigiendo las alteraciones en la expresión génica que contribuyen a la progresión del Alzheimer, posibilitando una nueva estrategia terapéutica basada en la epigenética para combatir esta enfermedad neurodegenerativa.

Tal y como destaca Aina Bellver Sanchis, investigadora del Instituto de Neurociencias de la UB (UBneuro) y primera autora del trabajo publicado en la revista Molecular Therapy, «el compuesto FLAV-27 representa un enfoque innovador y prometedor para el Alzheimer, con potencial para modificar la enfermedad, puesto que no actúa solo sobre sus síntomas o un solo biomarcador patológico, sino directamente sobre sus mecanismos moleculares subyacentes».

Los fármacos aprobados actualmente para tratar el Alzheimer, como el lecanemab y donanemab, son anticuerpos monoclonales que actúan eliminando las placas de la proteína beta-amiloide que se acumulan del cerebro. «Aunque representan un avance, su eficacia es limitada, ya que solo ralentizan el deterioro cognitivo entre un 27% y un 35%, tienen varios efectos secundarios y solo abordan la parte de la patología causada por la acumulación de beta-amiloide», explican los investigadores.

En cambio, el FLAV-27 funciona de forma totalmente diferente: es el primer inhibidor de su categoría que afecta a la enzima G9a, esencial en la regulación epigenética del cerebro porque contribuye a silenciar genes que son fundamentales para el desarrollo neuronal, la plasticidad de las sinapsis y la consolidación de la memoria.

Para inhibir G9a, el nuevo fármaco impide el acceso de la molécula natural S-adenosilmetionina (SAM), que la enzima necesita para modificar el ADN, frenando la desregulación epigenética que caracteriza al Alzheimer y permitiendo que las neuronas recuperen el funcionamiento normal.

El estudio muestra que inhibir G9a con el FLAV-27 no solo reduce los marcadores patológicos clásicos, como la proteína beta-amiloide y la tau fosforilada, que se acumulan en el cerebro de las personas enfermas, sino que también restaura la función cognitiva, el comportamiento social y la estructura de las sinapsis de las neuronas.

Tratamientos epigenéticos modificadores de la enfermedad

Según los autores, estos resultados confirman que la desregulación epigenética —los cambios en los mecanismos químicos que determinan qué genes se activarán o no sin alterar la secuencia de ADN— no es solo un efecto secundario del Alzheimer, sino un mecanismo activo y controlable que asocia los principales rasgos patológicos de la enfermedad, como las proteínas beta-amiloide y tau, la neuroinflamación y la disfunción sináptica, a través de un eje epigenético común.

Esto abre la puerta a una nueva categoría de terapias: los tratamientos epigenéticos modificadores de la enfermedad, que podrían complementar o incluso sustituir a las estrategias actuales, que se basan exclusivamente en la eliminación de la beta-amiloide.

Y es que este nuevo compuesto experimental funciona con un mecanismo epigenético que no actúa solo sobre los síntomas de la enfermedad, sino directamente sobre los mecanismos moleculares que contribuyen a su progresión.

El FLAV-27 todavía necesita superar más etapas antes de que los ensayos clínicos puedan empezar a hacerse en humanos. Los siguientes pasos incluyen estudios de toxicología reguladora en, al menos, dos especies animales, la obtención de la forma farmacéutica y la preparación del dosier regulador para solicitar la autorización de los ensayos clínicos a las agencias correspondientes, proceso que durará años.

El estudio, que es fruto de la colaboración entre la Universitat de Barcelona y varios centros y universidades internacionales, ha sido liderado por el profesor Christian Griñán Ferré y la catedrática Mercè Pallàs Lliberia, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, y han participado investigadores de UBneuro y del Área de Enfermedades Neurodegenerativas del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERNED), así como del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Instituto de Nutrición y Seguridad Alimentaria (INSA-UB), el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y otras instituciones nacionales e internacionales.

Pueden consultar aquí el estudio «First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease», publicado en Molecular Therapy.