Investigadores de la Universidad de Málaga demuestran que la pérdida de funcionalidad de los astrocitos senescentes, unas células gliales, especialmente en pacientes con genotipo de riesgo APOE4, promueve un entorno proinflamatorio que compromete la supervivencia neuronal.
Investigadores del grupo NeuroAD (Neuropatología de la Enfermedad de Alzheimer) del Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga, también pertenecientes a IBIMA-Plataforma BIONAND y al CIBERNED, han realizado un hallazgo pionero en la lucha contra el Alzheimer al identificar a los astrocitos como una prometedora diana celular para el desarrollo de futuras terapias.
Un estudio del grupo NeuroAD demuestra, por primera vez, la presencia de astrocitos senescentes -células que, aunque permanecen vivas, han perdido su funcionalidad- en el cerebro de pacientes con Alzheimer, situando este proceso de envejecimiento celular como un mecanismo clave en la neurodegeneración.
El trabajo, publicado en la revista Journal of Neuroinflammation, ha sido liderado por la doctora Antonia Gutiérrez, catedrática de Biología Celular e Investigadora Principal del grupo NeuroAD, junto al doctor Juan Antonio García León, profesor titular de Biología Celular. Otros miembros del grupo que han participado son Laura Cáceres, Laura Trujillo, Elba López, Elisabeth Sánchez e Inés Moreno.
Los astrocitos son las células gliales más abundantes del cerebro y desempeñan un papel esencial en el mantenimiento y la protección de las neuronas, garantizando su supervivencia y correcto funcionamiento. No obstante, esta investigación revela que, en pacientes portadores del genotipo de mayor riesgo para la enfermedad de Alzheimer (APOE4), estas células experimentan un envejecimiento patológico prematuro.
Bajo esta premisa, los autores han comprobado que “estos astrocitos dañados no solo pierden su capacidad de proteger a las neuronas, sino que además adoptan un perfil proinflamatorio que compromete gravemente la supervivencia neuronal”. Al entrar en un estado de senescencia, las células acumulan daños en su ADN, presentan alteraciones en sus mitocondrias -las ‘fábricas de energía’ celulares- y liberan moléculas tóxicas que amplifican la inflamación y el daño en el tejido cerebral.
Uso de células madre pluripotentes inducidas
Para alcanzar estas conclusiones, el equipo recurrió a una tecnología puntera basada en el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). A partir de pequeñas muestras de piel de pacientes, los investigadores lograron reprogramar estas células en el laboratorio hasta transformarlas en astrocitos humanos funcionales. Esta estrategia ha permitido estudiar los mecanismos de la enfermedad directamente en células humanas, superando las limitaciones de los modelos animales, que no siempre reproducen con fidelidad la complejidad del cerebro humano.
Los hallazgos obtenidos in vitro fueron posteriormente validados mediante el análisis de tejido cerebral postmortem de pacientes con Alzheimer. Este estudio confirmó que cerca del 80% de las células que mostraban signos de envejecimiento prematuro en la corteza cerebral correspondían a astrocitos, un porcentaje significativamente mayor que el observado en personas sanas de la misma edad.
Unos resultados que refuerzan la hipótesis de que la senescencia de los astrocitos no es un fenómeno secundario, sino un elemento central en la progresión de la enfermedad.
Hacia nuevas estrategias terapéuticas
Este descubrimiento adquiere especial relevancia en un contexto en el que aún no existe un tratamiento eficaz para curar o frenar la progresión del AlzhEimer, una enfermedad con la que conviven más de 1,2 millones de personas en España. Los resultados del estudio abren una nueva vía de esperanza basada en el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras -como los fármacos senolíticos- orientadas a eliminar o “reprogramar” estos astrocitos envejecidos con el objetivo de proteger a las neuronas y ralentizar el deterioro cognitivo.
El trabajo se enmarca en la tesis doctoral de Laura Cáceres Palomo, primera autora del estudio, y ha contado con la colaboración de investigadores de instituciones internacionales de referencia como la Universidad de California en Irvine (UCI) y en San Francisco (UCSF), así como con la Universidad de Sevilla (US) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), y el CIBERNED, reforzando el carácter multidisciplinar y global de la investigación.
Referencia bibliográfica:
Caceres-Palomo L, Sanchez-Mejias E, Trujillo-Estrada L, Perez-Moreno JJ, Lopez-Oliva E, Lim TE, DeFlitch L, Chang SH, Kampman L, Corces MR, Blurton-Jones M, Moreno-Gonzalez I, Pascual A, Vitorica J, Garcia-Leon JA, Gutierrez A. Human iPSC-derived APOE4/4 Alzheimer´s disease astrocytes exhibit a senescent and pro-inflammatory state that compromises neuronal support. J Neuroinflammation. 2025 Dec 12;23(1):9. doi: 10.1186/s12974-025-03607-z. PMID: 41388301; PMCID: PMC12781401.
