Investigadores del Massachusetts Institute of Technology (MIT) descubren que es posible revertir la neurodegeneración y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer mediante un péptido que bloquea una enzima cerebral que contribuye a la neurodegeneración observada en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
Cuando los investigadores trataron a ratones con un péptido que bloquea la versión hiperactiva de una enzima llamada CDK5, observaron reducciones drásticas de la neurodegeneración y el daño del ADN en el cerebro. Estos ratones también mostraron mejoras en su capacidad para realizar tareas como aprender a recorrer un laberinto acuático.
«Descubrimos que el efecto de este péptido es, simplemente, notable», afirma Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autora principal del estudio. «Vimos efectos maravillosos en términos de reducción de la neurodegeneración y de las respuestas neuroinflamatorias, e incluso de rescate de los déficits de comportamiento», asegura Tsai.
Con más pruebas, los investigadores esperan que el péptido pueda llegar a utilizarse como tratamiento para pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia que presentan sobreactivación de CDK5. El péptido no interfiere con la CDK1, una enzima esencial estructuralmente similar a la CDK5, y tiene un tamaño similar al de otros fármacos peptídicos utilizados en aplicaciones clínicas.
Ping-Chieh Pao, investigador del Instituto Picower, es el autor principal del artículo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.
CDK5 en enfermedades neurodegenerativas
Li-Huei Tsai lleva estudiando el papel de la CDK5 en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas desde el principio de su carrera. Como postdoctoranda, identificó y clonó el gen CDK5, que codifica un tipo de enzima conocida como quinasa dependiente de ciclina. La mayoría de las demás quinasas dependientes de ciclinas intervienen en el control de la división celular, pero la CDK5 no. En cambio, desempeña un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central y también ayuda a regular la función sináptica.
La CDK5 es activada por una proteína más pequeña con la que interactúa, conocida como P35. Cuando la P35 se une a la CDK5, la estructura de la enzima cambia, lo que le permite fosforilar -añadir una molécula de fosfato- sus dianas.
Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, la P35 se escinde en una proteína más pequeña llamada P25, que también puede unirse a la CDK5 pero tiene una vida media más larga que la P35.
Cuando se une a P25, CDK5 se vuelve más activa en las células. La P25 también permite a la CDK5 fosforilar moléculas distintas de sus dianas habituales, entre ellas la proteína Tau.
En trabajos previos, el laboratorio de Tsai demostró que los ratones transgénicos modificados para expresar P25 desarrollan una neurodegeneración grave. En humanos, la P25 se ha relacionado con varias enfermedades, como el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal.
Las empresas farmacéuticas han intentado atacar la P25 con fármacos de moléculas pequeñas, pero estos medicamentos tienden a causar efectos secundarios porque también interfieren con otras quinasas dependientes de ciclinas, por lo que ninguno de ellos se ha probado en pacientes.
El equipo del MIT decidió adoptar un enfoque diferente para atacar a P25, utilizando un péptido en lugar de una molécula pequeña.
Diseñaron su péptido con una secuencia idéntica a la de un segmento de CDK5 conocido como bucle T, que es una estructura crítica para la unión de CDK5 a P25. El péptido completo sólo tiene 12 aminoácidos, algo más que la mayoría de los fármacos peptídicos existentes, que tienen entre 5 y 10 aminoácidos. «Desde el punto de vista de los fármacos peptídicos, normalmente más pequeño es mejor», afirma Tsai. «Nuestro péptido está casi dentro de ese tamaño molecular ideal», señala.
Reducción del daño en el ADN, de la inflamación neuronal y de la pérdida de neuronas
En pruebas realizadas en neuronas cultivadas en una placa de laboratorio, los investigadores descubrieron que el tratamiento con el péptido provocaba una reducción moderada de la actividad de la CDK5.
Cuando los investigadores probaron el péptido en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer que tiene CDK5 hiperactiva, observaron una miríada de efectos beneficiosos, como reducciones del daño en el ADN, de la inflamación neuronal y de la pérdida de neuronas. Estos efectos fueron mucho más pronunciados en los estudios con ratones que en las pruebas con células cultivadas.
El tratamiento con el péptido también produjo mejoras espectaculares en otro modelo de ratón de Alzheimer, que presenta una forma mutante de la proteína Tau que da lugar a ovillos neurofibrilares. Tras el tratamiento, esos ratones mostraron reducciones tanto en las patologías de Tau como en la pérdida de neuronas. Junto con esos efectos en el cerebro, los investigadores también observaron mejoras en el comportamiento.
Los ratones tratados con el péptido rindieron mucho mejor en una tarea que requería aprender a recorrer un laberinto acuático, que depende de la memoria espacial, que los ratones tratados con un péptido de control (una versión codificada del péptido utilizado para inhibir CDK5-P25).
En esos estudios con ratones, los investigadores inyectaron el péptido y comprobaron que era capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar a las neuronas del hipocampo y otras partes del cerebro.
Los investigadores también analizaron los cambios en la expresión génica que se producen en las neuronas de ratón tras el tratamiento con el péptido. Entre los cambios que observaron estaba un aumento de la expresión de unos 20 genes que suelen ser activados por una familia de reguladores génicos llamada MEF2.
El laboratorio de Tsai ya había demostrado que la activación por MEF2 de estos genes puede conferir resistencia al deterioro cognitivo en el cerebro de personas con ovillos de Tau, y su hipótesis es que el tratamiento con el péptido puede tener efectos similares.
«El desarrollo ulterior de tales inhibidores peptídicos hacia un candidato terapéutico principal, si se demuestra que es selectivo para la diana y relativamente libre de efectos secundarios clínicos, puede conducir eventualmente a tratamientos novedosos para trastornos neurodegenerativos que van desde la enfermedad de Alzheimer a la demencia frontotemporal y la enfermedad de Parkinson», dice Stuart Lipton, profesor de neurociencia en Scripps Research, que no participó en el estudio.
Tsai planea ahora hacer más estudios en otros modelos de ratón de enfermedades que implican la neurodegeneración asociada al P25, como la demencia frontotemporal, la demencia inducida por el VIH y el deterioro cognitivo vinculado a la diabetes. «Es muy difícil decir con precisión qué enfermedad se beneficiará más, así que creo que hace falta mucho más trabajo», afirma la investigadora.
