El sildenafil, una terapia aprobada por la FDA para la disfunción eréctil (Viagra) y la hipertensión pulmonar (Revatio), puede ser un candidato a fármaco prometedor para ayudar a prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer, tal y como revela un reciente estudio de Cleveland Clinic Research.

Según los hallazgos de esta investigación publicados en Nature Aging, el equipo de investigación, dirigido por Feixiong Cheng, Ph.D., del Instituto de Medicina Genómica de Cleveland Clinic, utilizó metodología computacional para detectar y validar medicamentos aprobados por la FDA como terapias potenciales para la enfermedad de Alzheimer.

A través de un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, determinaron que el sildenafilo se asocia con una incidencia reducida del 69% de la enfermedad de Alzheimer, lo que apunta la necesidad de pruebas de seguimiento de ensayos clínicos de la eficacia del medicamento en pacientes con la enfermedad.

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Los hallazgos del equipo dirigido por Feixiong Cheng muestra que el Sildenafil reduce un 69% en la probabilidad de desarrollar Alzheimer

El equipo del Dr. Cheng ha descubierto que la comprensión de los subtipos (endofenotipos) de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer puede ayudar a revelar mecanismos subyacentes comunes y conducir al descubrimiento de objetivos accionables para la reutilización de fármacos.

La acumulación de proteínas beta amiloides y tau en el cerebro conduce a placas amiloides y ovillos neurofibrilares tau, dos características distintivas de los cambios cerebrales relacionados con el Alzheimer. La cantidad y ubicación de estas proteínas en el cerebro puede ayudar a definir los endofenotipos. Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para el Alzheimer de molécula pequeña anti-amiloide o anti-tau aprobados por la FDA, y muchos ensayos clínicos para tales tratamientos han fracasado en la última década.

Tal y como señala el Dr. Cheng, «estudios recientes muestran que la interacción entre el amiloide y la tau es un mayor contribuyente a la enfermedad de Alzheimer que cualquiera de los dos por sí misma». «Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los medicamentos dirigidos a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito«.

Sildenafil mejora significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos

Utilizando una gran red de mapeo genético, los investigadores de Cleveland Clinic Research integraron datos genéticos y otros datos biológicos para determinar cuál de los más de 1.600 medicamentos aprobados por la FDA podría ser un tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer.

Identificaron que los medicamentos que se dirigen tanto al amiloide como a la tau tienen puntuaciones más altas en comparación con los medicamentos que se dirigen solo a uno u otro. «Sildenafil, que se ha demostrado que mejora significativamente la cognición y la memoria en modelos preclínicos, se presentó como el mejor candidato a fármaco», dijo el Dr. Cheng.

El equipo de investigación utilizó una gran base de datos de datos de reclamos de más de 7 millones de personas en los Estados Unidos para examinar la relación entre el sildenafilo y los resultados de la enfermedad de Alzheimer comparando a los usuarios de sildenafil con los no usuarios. El análisis incluyó a pacientes que usaban fármacos de comparación que estaban en un ensayo clínico activo de Alzheimer (losartán o metformina) o que aún no se habían informado como relevantes para la enfermedad (diltiazem o glimepirida).

Los investigadores encontraron que los usuarios de sildenafil tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los usuarios no de sildenafil después de 6 años de seguimiento. Específicamente, el sildenafilo tuvo un riesgo 55% menor de la enfermedad en comparación con losartán, 63% en comparación con la metformina, 65% en comparación con diltiazem y 64% en comparación con la glimepirida.

«En particular, encontramos que el uso de sildenafil redujo la probabilidad de Alzheimer en individuos con enfermedad arterial coronaria, hipertensión y diabetes tipo 2, todos los cuales son comorbilidades significativamente asociadas con el riesgo de la enfermedad, así como en aquellos sin ella», recalca el Dr. Cheng.

Para explorar más a fondo el efecto del sildenafil en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con Alzheimer utilizando células madre. En el modelo, encontraron que el sildenafil aumentó el crecimiento de las células cerebrales y disminuyó la hiperfosforilación de las proteínas tau (un sello distintivo que conduce a ovillos neurofibrilares), ofreciendo información biológica sobre cómo el sildenafil puede influir en los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad.

«Debido a que nuestros hallazgos solo establecen una asociación entre el uso de sildenafil y la reducción de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, ahora estamos planeando un ensayo mecanicista y un ensayo clínico aleatorio de fase II para probar la causalidad y confirmar los beneficios clínicos de sildenafil para los pacientes de Alzheimer«. «También prevemos que nuestro enfoque se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, para acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos», concluye el Dr. Cheng.

El ‘big data‘ es clave para conectar los medicamentos existentes y el Alzheimer

Sin el desarrollo de nuevos tratamientos efectivos es fundamental la necesidad de un rápido desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento. La reutilización de fármacos (uso de un fármaco existente para nuevos fines terapéuticos) ofrece una alternativa práctica al costoso y lento proceso tradicional de descubrimiento de fármacos.

«Este documento es un ejemplo de un área creciente de investigación en medicina de precisión donde el ‘big data‘ es clave para conectar los puntos entre los medicamentos existentes y una enfermedad compleja como el Alzheimer», afirma Jean Yuan, MD, Ph.D., director del programa de Bioinformática Traslacional y Desarrollo de Medicamentos en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). que han financiado esta investigación.

«Este es uno de los muchos esfuerzos que estamos apoyando para encontrar medicamentos existentes o compuestos seguros disponibles para otras afecciones que serían buenos candidatos para los ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer», señala este experto.