Un estudio internacional a gran escala ofrece nuevos hallazgos fundamentales para comprender la enfermedad de Alzheimer y desarrollar futuras terapias. La investigación, publicada en la revista científica Nature, arroja luz sobre el papel de las células inmunitarias del cerebro, señala por primera vez a varios tipos específicos de células neuronales y eleva del 5% al 16% la estimación de la heredabilidad atribuible a variantes genéticas comunes.
dirigido por Danielle Posthuma (Universidad de Oslo) y llevado a cabo por Douglas Wightman y Emil Uffelmann de la Vrije Universiteit Amsterdam, en este estudio se han identificado un total de 127 regiones en el ADN humano asociadas con el riesgo de desarrollar Alzheimer, de las cuales 48 no habían sido cartografiadas previamente en este contexto. Para ello, se analizaron datos genéticos de aproximadamente 2,8 millones de individuos, incluidos 183.620 pacientes con la enfermedad.
«Este es el mayor estudio de asociación genética sobre el Alzheimer realizado hasta la fecha, reuniendo datos de individuos con diversos orígenes genéticos», afirma el primer autor del estudio, Douglas Wightman.
Células inmunitarias cerebrales y tipos neuronales específicos
Uno de los resultados más destacados refuerza el protagonismo de la microglía —las células inmunitarias del cerebro encargadas de eliminar sustancias nocivas y restos celulares dañados— en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.
«Descubrimos nuevas evidencias genéticas de procesos relacionados con la activación de estas células, el reclutamiento de células inmunitarias y la eliminación de material dentro del cerebro. Esto nos ayuda a comprender mejor cómo el sistema inmunitario puede contribuir al inicio y la progresión del Alzheimer», explica la directora de la investigación, Danielle Posthuma.
Asimismo, el equipo halló genes vinculados a a otros procesos clave en el cerebro, como:
- el procesamiento de la proteína amiloide
- la reparación de las fibras nerviosas
- la activación de los astrocitos (células de soporte cerebral)
- al mantenimiento de la capa aislante que recubre los nervios.
Más allá del sistema inmunitario, los investigadores detectaron, por primera vez, varios tipos específicos de neuronas enriquecidas con señales genéticas que podrían desempeñar un papel clave en el desarrollo de la enfermedad.
A este respecto, Posthuma señala que «ya sabíamos que los procesos inmunitarios desempeñan un papel importante en la enfermedad de Alzheimer. Lo que hace que este estudio sea particularmente valioso es que ahora podemos conectar nuevos factores de riesgo genético con procesos biológicos más específicos, al tiempo que descubrimos evidencias que apuntan a la participación de otros tipos de células cerebrales. Esto nos ofrece una imagen más detallada de la biología subyacente al alzheimer y proporciona nuevas direcciones para investigar posibles tratamientos».
El peso de las variantes comunes y nuevas vías farmacológicas
El trabajo demuestra también que las variantes genéticas comunes contribuyen mucho más al riesgo poblacional de padecer Alzheimer de lo que se creía. Mediante un método estadístico que contabiliza con mayor precisión el impacto del gen APOE, los autores estiman que estas variantes explican alrededor del 16% de las diferencias de riesgo entre individuos, casi el triple de las estimaciones previas del 5%.
«Esto demuestra que los grandes estudios genéticos todavía tienen más por descubrir de lo que algunos suponían. Pero se trata de una cifra a nivel poblacional. No significa que el 16% del Alzheimer de una persona concreta esté causado por sus genes, ni significa que una prueba genética pueda determinar si alguien desarrollará la enfermedad. La edad, el entorno y otros factores biológicos y personales también desempeñan un papel importante», puntualiza el co-primer autor Emil Uffelmann.
El estudio, desarrollado bajo el paraguas del Psychiatric Genomics Consortium mediante la colaboración de 30 grupos de investigación internacionales, sienta una base sólida para desarrollar modelos de laboratorio más precisos e identificar dianas farmacológicas seguras y eficaces de cara a una patología que podría superar los 150 millones de casos mundiales en 2050.
